AG Virale Hautkarzinogenese
Zielsetzung
Die AG Virale Hautkarzinogenese widmet sich der Verbesserung des Verständnisses der Pathogenese und Behandlung der Infektionen onkogener Viren. Das Hauptinteresse der Arbeitsgruppe gilt den onkogenen Mechanismen der humanen Papillomaviren (HPV). Krebserkrankungen des anogenital Traktes und des Oropharynx sind mit Infektionen bestimmter hoch-Risiko HPV-Typen, die zum Genus Alphapapillomavirus gehören, assoziiert. Zum Schutz vor Infektionen mit den häufigsten dieser HR-HPV-Typen gibt es eine effiziente und gut verträgliche Impfung. Diese prophylaktischen Impfstoffe haben jedoch keinen Einfluss auf das Fortschreiten der Krankheit bei infizierten Personen, und aufgrund der niedrigen Impfraten stellen HR-HPV-Infektionen nach wie vor eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität dar.
Infektionen mit HPV-Typen des Genus Betapapillomavirus, die die verhornende Haut infizieren, erfolgen früh im Leben und tragen insbesondere bei immunsupprimierten Personen zur Entwicklung von nicht-melanozytärem Hautkrebs bei.
Die übergeordneten Ziele unserer translationalen Studien bestehen darin, ein tieferes Verständnis dafür zu erlangen, wie HR-HPV-Typen die zelluläre Maschinerie umprogrammieren und wie dieses Eingreifen letztendlich die Krebsentstehung begünstigen kann. Der Erkenntnisgewinn aus diesen Studien soll für die Entwicklung neuartiger Ansätze zur gezielten Inaktivierung viraler Onkoproteine genutzt werden und könnte als Grundlage spezialisierter therapeutischer Ansätze zur Behandlung von HPV-vermittelten Tumoren bei hoch-Risiko Patienten dienen.
Forschungsschwerpunkte
Schwerpunkt 1: Charakterisierung der Interaktionen zwischen HPV und Wirtszelle zur Identifizierung von Biomarkern für die Therapieoptimierung HPV induzierter Tumoren
Die molekularen Grundlagen der Umprogrammierung der Wirtszelle durch HPV-Proteine, um die virale Replikation zu steuern, und wie dies die Tumorentstehung begünstigt, ist nur unzureichend verstanden. Wir wollen die onkogenen Eigenschaften der viralen E6 und E7 Proteine besser charakterisieren, mit dem Ziel diese Ergebnisse zur Entwicklung und Verbesserung von therapeutischen Ansätzen gegen HPV-induzierte Tumoren zu nutzen. Dabei fokussieren wir uns auf folgende Aspekte:
- Identifizierung der Mechanismen der HPV vermittelten Inhibition der DNA-Schadensreparatur.
- Charakterisierung von Veränderungen des Energie- und Phospholipid-Metabolismus in HPV positiven Keratinozyten.
- Charakterisierung von genomischen und epigenetischen Veränderungen in HPV positiven stationären und migratorischen Stammzellen.
Schwerpunkt 2: Entwicklung eines therapeutischen Ansatzes zur Behandlung von hoch-Risiko alphaHPV-assoziierten Schleimhauttumoren
Die HR-HPV-induzierte Tumorigenese beruht auf der Inaktivierung wichtiger zellulärer Faktoren durch die viralen Onkoproteine. Untersuchungen zum molekularen Mechanismus haben gezeigt, dass das virale E6-Protein unter anderem an die zelluläre E3-Ligase E6AP und an die DNA-Bindungsdomäne (DBD) von p53 bindet. Die Rekrutierung von E6AP in die Nähe von p53 führt zur Ubiquitinierung und Degradierung von p53. Wir haben ein Designed Ankyrin Repeat Protein (DARPin) entwickelt, das an die p53 DBD bindet und die Interaktion von E6 mit p53 blockiert. Somit wird p53 stabilisiert und HPV-positive Zellen in die Apoptose getrieben. Der Vorteil dieses p53-spezifischen DARPins ist, dass es höchstwahrscheinlich die Bindung aller HR-HPV E6-Proteine an p53 blockiert. Unser Ziel ist es, das Potenzial des p53-DARPins als therapeutische Strategie für eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Cisplatin bei HR-HPV positiven Tumoren zu charakterisieren.
Schwerpunkt 3: Entwicklung eines therapeutischen Impfansatzes zur Behandlung von betaHPV positiven Hauttumoren
Persistierende betaHPV Infektionen der Haut sind bei immunkompetenten Individuen vom Immunsystem sehr gut kontrolliert und verlaufen weitestgehend asymptomatisch. Eine geschwächte Immunkontrolle, z. B. in Folge iatrogener Immunsuppression bei Organtransplantat-Empfängern, führt allerdings zu hohen betaHPV Mengen in der Haut und in der Folge zu einem signifikant erhöhten Hautkrebsrisiko. Anders als bei den genitalen HPV-Typen, steht eine prophylaktische Impfung zur Induktion neutralisierender Antikörper zum Schutz vor Infektionen mit betaHPV aufgrund deren ubiquitärer Verbreitung und der Pluralität ohne definierte betaHPV Hochrisikotypen nicht zur Verfügung. Daher entwickeln wir eine in situ Autovakzinierungsstrategie für eine therapeutische Immunaktivierung gegen betaHPV.
Quelle: Dr. Matteo Oliverio
Das Team
Miriam Frost, Medizindoktorandin
E-Mail miriam.frost@uk-koeln.de
Dr. rer. nat. Martin Hufbauer, Postdoktorand
E-Mail martin.hufbauer@uk-koeln.de
Petra Lammerding
E-Mail petra.lammerding@uk-koeln.de
Dr. rer. nat. Stephanie Rattay, Postdoktorandin
E-Mail stephanie.rattay@uk-koeln.de
Tümay Telatar, M. Sc., Doktorandin
E-Mail tuemay.telatar@uk-koeln.de